Vaincre la résistance aux médicaments

« Je trouve les rétrotransposons fascinants parce qu’ils sont à la fois des ennemis et des amis que nous côtoyons depuis des millions d’années. »

— Dr Derrick Gibbings

Par Chonglu Huang

La résistance aux médicaments – la pharmacorésistance – est un obstacle de taille à la guérison de nombreux cancers.

Trop souvent, des chercheurs ont vu la chimiothérapie tuer pratiquement toutes les cellules cancéreuses d’un patient, pour constater plus tard la récidive du cancer.

Ce phénomène tient au fait que certaines cellules ont développé une résistance aux médicaments causée par des transformations génétiques qui se produisent souvent dans des cancers. Toutefois, une nouvelle étude de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa pourrait offrir des pistes de solution pour freiner ce changement génétique, et ainsi accroître la probabilité d’éliminer les cellules cancéreuses.

« Une tumeur, c’est essentiellement l’évolution qui se fait d’elle-même en raison de la concurrence que se livrent les cellules cancéreuses par des dizaines, voire des centaines de mutations génétiques qui peuvent se copier et causer un cancer ou le rendre plus agressif par la suite », explique le Dr Derrick Gibbings, professeur adjoint au Département de médecine cellulaire et moléculaire de la Faculté de médecine. Le Dr Gibbings a piloté ce projet de recherche, dont les conclusions ont été publiées dernièrement dans Nature Communications (anglais seulement.)

Une source importante de mutations génétiques sont les rétrotransposons, aussi appelés « gènes sauteurs ». Ces éléments génétiques, qui peuvent changer de position à l’intérieur du génome, créent des mutations et modifient la taille du génome de la cellule. En fait, les rétrotransposons représentent un fort pourcentage des différences génétiques entre les individus, de même qu’entre les humains et d’autres espèces.

« Les rétrotransposons sont en fait d’anciens virus qui vivent dans notre génome et celui d’autres animaux, explique le Dr Gibbings. Nous sommes tous nés avec des millions de copies de ces virus dans notre génome, virus que nos parents et nos ancêtres ont acquis avant nous. Ce que nous venons tout juste d’apprendre, c’est que ces anciens virus se reproduisent activement et se réintroduisent dans le génome à divers moment de notre vie. »

Ce type de comportement génétique est un élément crucial de l’évolution humaine et de notre survie comme espèce. Par contre, il entraîne des mutations cellulaires qui risquent de réveiller des clones de tumeurs cancéreuses qui sont agressifs, métastatiques et pharmacorésistants.

Le Dr Gibbings et son équipe ont trouvé un mécanisme qui dégrade les rétrotransposons qui essaient de se reproduire et qui empêche les nouvelles mutations de rétrotransposons du génome. Ce mécanisme est un processus physiologique normal – l’autophagie – qui implique la destruction de vieilles ou de mauvaises parties à l’intérieur des cellules. Soulignons que dans 35 % à 70 % des cas de tumeurs de l’ovaire ou du sein, les gènes essentiels à l’autophagie (autophagy related genes ou gènes ATG) sont inactivés.

« Cette découverte nous indique que dans une grande partie de ces cancers, où l’autophagie ne fonctionne pas efficacement, les rétrotransposons sont libérés pour modifier le génome, ce qui risque de provoquer la naissance de tumeurs ou de favoriser la propagation de tumeurs et de les rendre pharmacorésistantes », explique le Dr Gibbings.

En effet, les travaux actuels du Dr Gibbings viennent confirmer que les tumeurs de patients humains ayant un nombre réduit de gènes ATG avaient un taux supérieur d’ARN de rétrotransposons.

« Cette découverte a toutes sortes d’implications médicales concrètes », affirme-t-il.

Ce qui est surtout intéressant, c’est que des médicaments testés cliniquement qui peuvent activer l’autophagie pourraient être en mesure d’empêcher les rétrotransposons de favoriser le développement de mutations génétiques, de cellules cancéreuses et de la résistance aux médicaments. Un médicament qui pourrait ralentir le début de la résistance à la chimiothérapie pourrait éliminer un grand nombre d’obstacles imposants dans le traitement du cancer.

« Cette publication scientifique est l’une des premières à étudier une nouvelle grande classe de substrats dégradés par l’autophagie, notamment l’ARN, dont on ne s’était pas tellement préoccupé avant maintenant », souligne le Dr Gibbings. Il ajoute que l’un des objectifs généraux de son équipe de recherche consiste maintenant à approfondir l’étude de la dégradation de l’ARN et les conséquences de cette dégénération sur les maladies.

« Je trouve les rétrotransposons fascinants parce qu’ils sont à la fois des ennemis et des amis que nous côtoyons depuis des millions d’années, dit le Dr Gibbings. D’une part, ils sont des pathogènes qui causent des maladies, d’autre part, ils ont fait de très bonnes choses pour nous, comme nous permettre de prendre des gènes nécessaires à la formation du placenta et nous aider à réagir à l’évolution de notre système immunitaire. En clair, nous n’existerions pas sans les rétrotransposons parce qu’ils nous façonnent et nous modèrent.

Photo principale :
Le Dr Derrick Gibbings, professeur agrégé du Département de médecine cellulaire et moléculaire de la Faculté de médecine, dans son laboratoire.

A fluorescent microscopy image of a cell.

Image de microscopie par fluorescence d’une cellule indiquant la reconnaissance de grappes contenant des rétrotransposons.

 

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