Biographie
Intérêts de recherche
Un niveau plasmatique élevé de cholestérol est un facteur de risque important dans le développement de l'athérosclérose ; une cause importante des maladies cardiovasculaires telles que les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébrales. Afin d’en maintenir un niveau équilibré, une fraction du cholestérol doit être éliminée des cellules et des tissus. Ces processus d’élimination permettent le transport du cholestérol aux accepteurs extracellulaires circulants via un mécanisme d’efflux impliquant un transporteur lipidique.
La plupart des approches thérapeutiques visent les voies de synthèse du cholestérol ou les processus d’absorption de celui-ci via les LDL. Les traitements contre la carence du métabolisme des HDL ou du système d’efflux de cholestérol sont limités. Afin d’empêcher une accumulation tissulaire systémique du cholestérol et de traiter les maladies cardiovasculaires, il est nécessaire de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant le transfert de cholestérol vers les HDL circulants.
Les transporteurs lipidiques sont des protéines membranaires qui maintiennent l’intégrité structurelle des membranes cellulaires. Ces mêmes protéines ont des fonctions cellulaires importantes dans la translocation des stérols et des phospholipides dans les bicouches lipidiques. De récentes percées scientifiques du professeur Lee ont permis de résoudre la première structure cristalline d’un transporteur stérol ABC humain. Cette structure lui a permis d’établir les bases moléculaires et structurelles de l’efflux du cholestérol par les transporteurs ABC. Le laboratoire du professeur Lee utilise principalement des approches de la biologie structurale, la biophysique et la biochimie des protéines membranaires afin d’accomplir les objectifs suivants :
- Déterminer les mécanismes catalytiques et de transport du stérol par les transporteurs ABC,
- Caractériser le rôle spécifique des transporteurs ABC dans le transport des lipides et la formation des lipoprotéines,
- Définir les événements moléculaires pouvant être ciblés aux fins de manipulations pharmaceutiques.
Publications sélectionnées
- Lee, J.-Y. and Rosenbaum, D.M. Transporters Revealed. Cell 168(6): 951-953 (2017).
- Lee, J.-Y., Rosenbaum, D.M. and Hobbs, H.H. Structural Role of ABCG5/ABCG8 in Sterol Transport. Biophys. J. 112(3): 22a (2017).
- Lee, J.-Y., Kinch, L.N., Borek, D.M., Wang, J., Wang J., Urbatsch, I.L., Xie, X.-S., Grishin, N.V., Cohen, J.C., Otwinowski, Z., Hobbs, H.H. and Rosenbaum, D.M. Crystal Structure of the Human Sterol Transporter ABCG5/ABCG8. Nature 533(7604): 561-564 (2016).
- Johnson, B.J.H., Lee, J.-Y., Pickert, A., and Urbatsch, I.L. Bile Acids Stimulated ATP Hydrolysis in the Purified Cholesterol Transporter ABCG5/G8. Biochemistry, 49(16): 3403-3411 (2010).
- Harvey, B., Lee, J.-Y., and Urbatsch, I.L. Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease: Sitosterolemia. Springer Heidelberg Germany, Pt 19: 1941-3 (2009).
- Lee, J.-Y., Urbatsch, I.L., Senior, A.E., and Wilkens, S. Nucleotide-induced Structural Changes in P-glycoprotein Observed by Electron Microscopy. J. Biol. Chem. 283(9): 5769-79 (2008).
- Chloupková , M, Pickert, A., Lee, J.-Y., Souza, S., Trinh, Y.T., Connelly, S.M., Dumont, M.E., Dean, M., and Urbatsch, I.L. Expression of 25 Human ABC Transporters in the yeast Pichia pastoris and Characterization of the Purified ABCC3 ATPase Activity. Biochemistry, 46(27): 7992-8003 (2007).
- Lee, J.-Y., Urbatsch, I.L., Senior, A.E., and Wilkens, S. Projection Structure of P-glycoprotein by Electron Microscopy: Evidence for a Closed Conformation of the Nucleotide-Binding Domains. J. Biol. Chem. 277(42): 40125-31 (2002).