Dr Patrick Giguère

Biographie

Intérêts de recherche

Les substances ciblant le système des récepteurs opioïdes sont des produits pharmaceutiques largement utilisés pour le traitement de la douleur chronique et des troubles addictifs. Étant donné les défis et les risques associés avec l’utilisation des opioïdes (surdose, tolérance, dépendance, dépression respiratoire et constipation), il est nécessaire de trouver de nouveaux analgésiques narcotiques. Le récepteur opioïde-delta (δ-OR), membre de la famille des récepteurs opioïdes couplés aux protéines G (RCPG), est connu pour son rôle dans la perception et le soulagement de la douleur. De récents modèles cliniques démontrent que ces médicaments peuvent également agir comme antidépresseur et être utilisés pour le traitement des symptômes tels que la dyskinésie chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson. Cependant, l’utilisation clinique des agonistes δ-OR est limitée en raison des effets secondaires qui peuvent être mortels (p. ex. convulsions sévères). Compte tenu que près de 50 % des thérapies prescrites ciblent les RCPG, notre laboratoire est convaincu que le ciblage thérapeutique de la fonction du δ-OR est une approche à haut potentiel thérapeutique. 

Tout récemment, le professeur Giguère a découvert que la présence d’un ion de sodium dans une cavité conservée du δ-OR module sélectivement le recrutement de l’arrestine au niveau du récepteur. Une accumulation d’évidences expérimentales suggèrent que la voie de signalisation dépendante de l’arrestine déclenche la majorité des effets nuisibles reliés au blocage du δ-OR. 

Le programme de recherche du professeur Giguère vise à :

• Utiliser des approches pharmacologiques, biochimiques et structurelles afin d’avoir une meilleure compréhension de la reconnaissance moléculaire des récepteurs opioïdes, de leurs sélectivités pharmacologiques et fonctionnelles ;
• Cribler des banques de molécules afin d’identifier de nouveaux modulateurs allostériques sélectifs aux récepteurs opioïdes ;
• Développer de meilleurs outils pour l’étude des RCPG et créer une nouvelle plateforme de biologie synthétique et cellulaire.

Le but principal de nos recherches vise à développer de nouvelles approches thérapeutiques afin de modifier leur pharmacologie d’une manière unique et médicalement significative en augmentant leur efficacité thérapeutique avec moins d’effets secondaires nuisibles.

Publications sélectionnées

• Kroeze WK, Sassano MF, Huang XP, Lansu K, McCorvy JD, Giguère PM, Sciaky N, Roth BL. PRESTO-TANGO: an open-source resource for interrogation of the druggable human GPCR-ome. Nat Struct Mol Biol. 2015 Apr 20
• Eyal Vardy, J. Elliott Robinson, Chia Li, Reid H. J. Olsen, Jeffrey F. DiBerto, Patrick M. Giguere, Flori M. Sassano, Xi-Ping Huang, Hu Zhu, Daniel J. Urban, Kate L. White, Joseph E. Rittiner, Nicole A. Crowley, Kristen E. Pleil, Christopher M. Mazzone, Philip D. Mosier, Juan Song, Thomas L. Kash, C. J. Malanga, Michael J. Krashes, Bryan L. Roth, A New DREADD Facilitates the Multiplexed Chemogenetic Interrogation of Behavior. Accepted, Neuron, D-14-01899
• Cheng J, Giguère PM, Onajole OK, Lv W, Gaisin A, Gunosewoyo H, Schmerberg C, Pogorelov VM, Rodriguiz RM, Vistoli G, Wetsel WC, Roth BL, Kozikowski AP. Optimization of 2-phenylcyclopropylmethylamines as selective 5-HT2C agonists and their evaluation as antipsychotic agents.       J Med Chem. 2015 Feb 26;58(4):1992-2002.
• Fenalti G, Zatsepin NA, Betti C, Giguere P, Han GW, Ishchenko A, Liu W, Guillemyn K, Zhang H, James D, Wang D, Weierstall U, Spence JC, Boutet S, Messerschmidt M, Williams GJ, Gati C, Yefanov OM, White TA, Oberthuer D, Metz M, Yoon CH, Barty A, Chapman HN, Basu S, Coe J, Conrad CE, Fromme R, Fromme P, Tourwé D, Schiller PW, Roth BL, Ballet S, Katritch V, Stevens RC, Cherezov V. Structural basis for bifunctional peptide recognition at human δ-Opioid receptor. Nat Struct Mol Biol. 2015 Mar;22(3):265-8.
• Giguère PM, Gall BJ, Ezekwe EA Jr, Laroche G, Buckley BK, Kebaier C, Wilson JE, Ting JP, Siderovski DP, Duncan JA. G protein signaling modulator 3 inhibits the inflammasome activity of NLRP3. J Biol Chem. 2014 Nov 28;289(48):33245-57.
• Jianjun Cheng, Patrick M. Giguere, Wei Lv, Bryan L. Roth and Alan P. Kozikowski. Design and Synthesis of (2-(5-Chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)cyclopropyl)methanamine as a Selective Serotonin 2C Agonist. Accepted,In Press Tetrahedron Letters TETL-D-14-02816R1 (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403915000751)
• Fenalti G*, Giguere PM*, Katritch V, Huang XP, Thompson AA, Cherezov V, Roth BL, Stevens RC. Molecular Control of δ-Opioid Receptor Signaling. *Contributed equally.  Nature. 2014 Feb 13;506(7487):191-6 (2014: Signaling Breakthroughs of the Year, Sci. Signal., 6 January 2015 Vol. 8, Issue 358, p. eg1; Featured in Sci. Signal., 18 February 2014 Vol. 7, Issue 313, p. ec45 ; F1000 top 10 and F1000 must read, Highlighted by more than 50 news articles).
• Giguere PM, Kroeze WK and Roth BL. Tuning up the right signal: chemical and genetic approaches to study GPCR functions. Curr Opin Cell Biol. 2014 Apr;27C:51-55.
• Lee HM, Giguere PM and Roth BL. DREADDs: novel tools for drug discovery and development. Drug Discov Today. 2014 Apr;19(4):469-73.
• Giguère PM, Billard MJ, Laroche G, Buckley BK, Timoshchenko RG, McGinnis MW, Esserman D, Foreman O, Liu P, Siderovski DP and Tarrant TK. G-protein signaling modulator-3, a gene linked to autoimmune diseases, regulates monocyte function and its deficiency protects from inflammatory arthritis. Mol Immunol. 2012 Dec 29;54(2):193-198
• Bosch DE, Kimple AJ, Muller RE, Giguère PM, Machius M, Willard FS, Temple BR and Siderovski DP. Heterotrimeric G-protein signaling is critical to pathogenic processes in Entamoeba histolytica. PLoS Pathog. 2012 Nov;8(11)
• Giguère PM, Laroche G, Oestreich EA and Siderovski DP. Regulation of the subcellular localization of the G-protein regulator GPSM3 through direct association with 14-3-3. J Biol Chem. 2012 Sep 7;287(37):31270-9
• Lei Y, Wen H, Yu Y, Taxman DJ, Zhang L, Widman DG, Swanson KV, Wen KW, Damania B, Moore CB, Giguère PM, Siderovski DP, Hiscott J, Razani B, Semenkovich CF, Chen X and Ting JP. The mitochondrial proteins NLRX1 and TUFM form a complex that regulates type I interferon and autophagy. Immunity, 2012 Jun 29;36(6):933-46
• Giguère PM, Laroche G, Oestreich EA and Siderovski DP. GPSM3 regulates heterotrimer G protein dynamics through a dual association with  Gβ and Gαi subunits. J Biol Chem. 2012 Feb 10;287(7):4863-74
• Kimple AJ, Bosch DE, Giguère PM, and Siderovski DP. RGS Proteins and Their G-alpha Substrates: Promises and Challenges in Their Use as Drug Discovery Targets. Pharmacological Reviews, 2011 Sep;63(3):728-49.
• Laroche G, Giguère PM, Roth BL, Trejo J and Siderovski DP. RNA interference screen for RGS protein specificity at muscarinic and protease-activated receptors reveals bidirectional modulation of signaling. Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Sep;299(3):C654-64
• Kimple AJ, Willard FS, Giguère PM, Johnston CA, Mocanu V and Siderovski DP. The RGS protein inhibitor CCG-4986 is a covalent modifier of the RGS4 Galpha-interaction face. Biochim Biophys Acta. 2007 Sep;1774(9):1213-20
•  Laroche G, Giguère PM, Dupré E, Dupuis G and Parent JL. The N-terminal coiled-coil domain of the cytohesin/ARNO family of guanine nucleotide exchange factors interacts with Gαq. Mol Cell Biochem. 2007 Dec;306(1-2):141-52
• Giguère P, Rochdi MD, Laroche G, Dupré E, Whorton M, Sunahara R, Claing A, Dupuis G and Parent JL. ARF6 activation by Gαq signaling: Gαq forms molecular complexes with ARNO and ARF6. Cell Signal. 2006 Nov;18(11):1988-94.