Aperçu des intérêts de recherche
Pourquoi vieillissons-nous, et pouvons-nous y remédier ? Le laboratoire du Dr Luke aborde cette question à sa source : l’ensemble restreint de processus moléculaires — les hallmarks primaires du vieillissement — qui dysfonctionnent dans toutes les maladies associées à l’âge. Ces hallmarks incluent l’attrition des télomères, l’instabilité du génome, la perte de protéostase, les altérations épigénétiques et l’autophagie macrocellulaire défaillante. Améliorer le fonctionnement d’un seul de ces processus pourrait prévenir ou retarder l’apparition de maladies dans de multiples tissus et systèmes organiques. Plutôt que de traiter les maladies liées à l’âge une par une, le laboratoire cherche à comprendre pourquoi ces processus échouent avec le temps — et comment ils peuvent être réparés.
Son groupe a découvert que l’ARN non codant TERRA contrôle la vitesse à laquelle les télomères se raccourcissent via la formation de R-loops, ouvrant la voie au développement d’un ARN thérapeutique pour les troubles de la biologie des télomères. Parallèlement, le laboratoire a montré que la taurine et d’autres osmolytes agissent comme des agents de repliement des protéines in vivo, corrigeant les défauts de repliement dans des modèles de SLA et d’ataxie, et prolongeant la durée de vie. Un troisième axe de recherche étudie comment la Topoisomérase 1 génère les signatures de mutations de l’ADN qui s’accumulent avec l’âge, et comment des interventions telles que la restriction calorique peuvent les contrecarrer.
Ensemble, ces programmes visent à faire progresser la recherche sur le vieillissement, avec pour objectif ultime d’étendre la durée de vie en bonne santé et de retarder les maladies liées à l’âge. Nous sommes toujours à la recherche de stagiaires curieux et motivés pour rejoindre l’équipe.
Projets en cours
1. TERRA comme modulateur de la sénescence réplicative Les télomères coiffent les extrémités des chromosomes linéaires et se raccourcissent à chaque division cellulaire ; une fois devenus trop courts, ils déclenchent la sénescence cellulaire, un processus qui supprime les tumeurs mais contribue au vieillissement lorsque les cellules sénescentes s’accumulent. Chez les mammifères, c’est le taux de raccourcissement des télomères — et non leur longueur — qui détermine la durée de vie. Notre laboratoire a montré que l’ARN non codant TERRA régule ce taux en formant des R-loops qui déclenchent la réparation des télomères courts. Notre programme de recherche aborde trois questions :
- Quel est le mécanisme moléculaire par lequel les R-loops induits par TERRA favorisent la réparation des télomères courts ?
- TERRA peut-il agir comme molécule exogène pour stimuler la réparation des télomères, et quel est son mécanisme d’action ?
- TERRA peut-il être développé comme thérapeutique à base d’ARN pour traiter les troubles de la biologie des télomères, dans lesquels des télomères raccourcis provoquent des maladies associées au vieillissement ?
2. Les osmolytes comme chaperons chimiques
Avec l’âge, les protéines se déplient progressivement et s’agrègent, contribuant à des maladies telles qu’Alzheimer, la SLA et l’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 2. Notre laboratoire a montré que la taurine et des osmolytes apparentés agissent comme des agents de repliement des protéines in vivo — corrigeant les défauts de repliement dans des modèles de SLA et d’ataxie et prolongeant la durée de vie — mais le fonctionnement de cette classe de molécules demeure encore mal compris. Notre programme de recherche aborde les questions suivantes :
- Comment les osmolytes modifient-ils le paysage des gènes, des protéines et des métabolites dans les cellules vieillissantes, et cette modulation contribue-t-elle à leur fonction de chaperon chimique ?
- Quelles protéines mal repliées sont particulièrement susceptibles d’être restaurées par les osmolytes durant le vieillissement et le stress thermique ? Existe-t-il des différences entre osmolytes ?
- Des combinaisons optimisées d’osmolytes peuvent-elles être développées comme suppléments pour des essais cliniques visant à prévenir le mauvais repliement des protéines induit par le vieillissement, la maladie ou le stress thermique ?
3. La régulation des mutations médiées par la Topoisomérase 1
Les mutations de l’ADN s’accumulent avec l’âge, favorisant l’apparition de cancers spontanés et réduisant la durée de vie. Pourtant, les raisons pour lesquelles la mutagénèse augmente avec l’âge demeurent inconnues. La signature de délétion ID4, dépendante de l’âge, repose sur l’action de la Topoisomérase 1 (Top1) au niveau des ribonucléotides intégrés (rNMPs), l’anomalie de l’ADN la plus courante connue. Nous avons désormais montré que Top1 génère également des mutations aux sites de conflit de réplication, indépendamment des rNMPs, révélant une seconde voie menant à la mutagénèse liée à l’âge. Notre programme de recherche aborde les questions suivantes :
- Comment Top1 est-elle recrutée — et régulée — aux sites de stress de réplication, et ce processus change-t-il avec le vieillissement cellulaire ?
- Pourquoi la signature mutationnelle ID4 augmente-t-elle avec l’âge : est-elle due à une hausse des niveaux de rNMPs, ou à une plus grande fréquence des conflits de réplication
- Empêcher les mutations médiées par Top1 — via des interventions telles que la restriction calorique ou la rapamycine — peut-il prolonger la durée de vie ?