Une étude internationale dirigée par une scientifique de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa ouvre de nouveaux horizons dans la lutte contre le glioblastome, un cancer dévastateur à l’origine des tumeurs cérébrales les plus malignes et résistantes aux traitements chez l’adulte.
Depuis longtemps, le glioblastome met au défi la communauté de recherche d’élucider les mécanismes moléculaires qui alimentent la croissance incessante de ses tumeurs agressives. La nouvelle recherche permet non seulement de mieux comprendre cette maladie dévastatrice, mais met également en évidence une cible prometteuse qui pourrait orienter de manière déterminante le développement des thérapies de prochaine génération.
« Le glioblastome résiste aux traitements parce que les tumeurs s’adaptent, recrutent les cellules environnantes et modifient leurs voies de survie », explique la Dre Arezu Jahani-Asl, titulaire de la chaire de recherche du Canada en neurobiologie des maladies et professeure agrégée au Département de médecine cellulaire et moléculaire, dont le programme de recherche vise à mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les maladies du cerveau.
« Nos résultats indiquent l’existence d’un “nœud de contrôle” central influençant simultanément plusieurs processus favorisant la croissance tumorale. »
La Dre Arezu Jahani-Asl
— Titulaire de la chaire de recherche du Canada en neurobiologie des maladies
« L’étude met en évidence un axe de signalisation coordonné situé en amont de plusieurs de ces mécanismes de résistance, ajoute-t-elle. C’est important, car si de nombreuses approches thérapeutiques antérieures ciblaient des effets isolés en aval, nos résultats indiquent l’existence d’un “nœud de contrôle” central influençant simultanément plusieurs processus favorisant la croissance tumorale. »
Un système de contrôle central pour la croissance tumorale
Dans un domaine où les percées sont urgentes, l’équipe de la Dre Jahani-Asl, en collaboration avec des scientifiques du Canada, d’Italie et des États-Unis, propose une nouvelle orientation prometteuse. Leurs travaux ont récemment été publiés dans la revue médicale de premier plan Signal Transduction and Targeted Therapy.
Au cœur de l’étude se trouve le « récepteur de l’oncostatine M » (OSMR), une protéine dont la Dre Jahani-Asl a déjà montré l’importance dans le cancer du cerveau. Dans le glioblastome, l’OSMR apparaît comme un moteur clé de la progression tumorale, en étroite interaction avec une mutation courante.
« Ces gens n’ont pas le luxe d’attendre des années pour voir des avancées progressives. C’est ce qui nous pousse à chercher des percées susceptibles d’améliorer concrètement les résultats. »
La Dre Jahani-Asl
« L’OSMR est bien plus qu’un simple récepteur : il agit comme un chef d’orchestre de la progression tumorale, explique la Dre Jahani-Asl. Il intègre les signaux provenant du microenvironnement tumoral pour favoriser des états cellulaires agressifs souvent associés à la résistance aux traitements. »
L’étude révèle également que l’activité de l’OSMR contribue à la survie et au maintien des cellules souches des tumeurs cérébrales, une population particulièrement préoccupante responsable des récidives et de la résistance thérapeutique. Elle y parvient en stimulant les systèmes de production d’énergie dont les cellules cancéreuses ont besoin pour prospérer en situation de stress.
Démasquer un partenaire moléculaire insoupçonné
Grâce à une technique innovante, l’ambitieuse équipe de recherche a cartographié l’ensemble du réseau des protéines qui interagissent avec l’OSMR. Parmi les découvertes les plus marquantes figure l’identification du « canal intracellulaire du chlorure 1 », ou CLIC1, comme régulateur clé de ce réseau.
« Le CLIC1 est un acteur discret qui attire de plus en plus l’attention, précise la Dre Jahani-Asl. On peut le voir comme un tableau de contrôle moléculaire central qui aide les cellules tumorales à gérer le stress, ainsi que leurs déplacements et leur survie. Notre étude établit un lien direct avec les comportements tumoraux induits par l’OSMR et met en lumière une forme membranaire associée à la tumeur comme cible thérapeutique potentielle. »
Les retombées de cette découverte sont importantes.
Lorsque le CLIC1 est éliminé génétiquement, tout le système de signalisation commence à s’effondrer. Il en résulte un ralentissement mesurable de la progression du glioblastome, ce qui souligne le rôle essentiel de ce canal dans le maintien des principales voies oncogéniques de la maladie.
Grâce à des techniques électrophysiologiques de pointe, l’équipe a également exploré les propriétés biophysiques de ce canal encore mal connu. Les travaux révèlent une relation bidirectionnelle jusqu’ici inconnue : l’OSMR régule la fonction du CLIC1, tandis que le CLIC1 soutient à son tour la signalisation induite par l’OSMR. Cet échange crée un système autoentretenu qui alimente l’agressivité du glioblastome.
« Nos travaux montrent que l’interaction entre l’OSMR et le CLIC1 est nécessaire à la transmission du signal, explique-t-elle. Nous avons également cartographié le domaine d’interaction afin de concevoir de petits peptides capables d’interrompre cette voie oncogénique clé. Plutôt que d’être désorganisées, les tumeurs pourraient dépendre de “chefs d’orchestre” comme l’OSMR pour structurer leur croissance et leurs mécanismes de défense. »
Vers de nouvelles pistes thérapeutiques prometteuses
L’un des aspects les plus encourageants de cette recherche réside dans son potentiel thérapeutique.
Les scientifiques ont testé un anticorps monoclonal conçu pour cibler spécifiquement la forme transmembranaire du CLIC1. Ils ont réussi à perturber les voies de signalisation essentielles à la croissance tumorale, ce qui laisse entrevoir une stratégie efficace pour affaiblir le glioblastome à sa source même.
Pour la suite, l’équipe prévoit de valider ces résultats dans différents sous-types de glioblastome afin de mieux déterminer quelles personnes pourraient bénéficier le plus des thérapies ciblant l’axe OSMR–CLIC1. Les travaux futurs porteront également sur la conception de traitements visant à perturber ces interactions, ainsi que sur l’évaluation de leur innocuité au moyen d’études pharmacocinétiques et de toxicité, seules ou en combinaison avec les traitements standards.
Une recherche portée par l’urgence
Au-delà des avancées scientifiques, l’urgence de la situation reste au cœur des motivations de la Dre Jahani-Asl, qui est membre de l’Institut de recherche sur le cerveau à la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa.
« Quand on travaille sur le glioblastome, on constate à quelle vitesse la maladie progresse, le peu d’options disponibles et les répercussions non seulement sur les personnes atteintes, mais aussi sur leurs proches – sur le plan émotionnel et de façon concrète. Ces gens n’ont pas le luxe d’attendre des années pour voir des avancées progressives.
« C’est ce qui nous pousse à chercher des percées susceptibles d’améliorer concrètement les résultats », conclut-elle.