Lorsqu’une thérapie cellulaire prometteuse passe le test du laboratoire, dans quelle mesure les scientifiques peuvent-ils affirmer avec confiance que les données précliniques justifient de la mettre à l’essai chez l’humain?
Une équipe de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa s’est penchée sur cette importante question dans le cadre d’une étude publiée récemment dans eBioMedicine. Elle a examiné la façon dont les données précliniques sont présentées dans les protocoles d’essais cliniques sur les thérapies cellulaires, et a cerné des pistes pour rendre plus transparent le lien entre les résultats de laboratoire et la pertinence de mener des essais chez l’humain.
Établir un lien solide entre le laboratoire et la clinique
« Les essais cliniques de phase précoce sur les thérapies cellulaires exigent énormément de temps et de ressources, explique le Dr Manoj Lalu, coauteur-ressource de l’étude avec le Dr Dean Fergusson. Certaines avancées, comme le traitement par cellules CART-T, ont été remarquables. Il nous reste toutefois à trouver des moyens de rendre le processus de transposition à la clinique plus efficace. »
Les thérapies cellulaires sont extrêmement prometteuses, mais traduire des découvertes en laboratoire en traitements efficaces peut s’avérer très difficile. Avant qu’un traitement expérimental soit mis à l’essai chez l’humain, les équipes de recherche s’appuient généralement sur des études précliniques menées à l’aide de cellules, d’animaux et d’autres modèles de laboratoire afin de recueillir des données montrant qu’il pourrait fonctionner. Pourtant, bon nombre de thérapies prometteuses peinent à franchir avec succès le passage du laboratoire aux essais chez l’humain.
« Après avoir étudié ce domaine pendant près de dix ans, nous constatons qu’il y a matière à amélioration. »
Le Dr Manoj Lalu
— Professeur agrégé et Responsable du Groupe de recherche translationnelle Blueprint
Premier auteur de l’étude et doctorant à l’École d’épidémiologie et de santé publique de la Faculté, Matthew Jeffers a examiné systématiquement les protocoles de 305 essais enregistrés portant sur des thérapies cellulaires. Parmi ceux-ci, 209 faisaient état de données précliniques. Si 95 % de ces protocoles présentaient au moins un élément lié au mécanisme d’action de la thérapie, ils étaient moins nombreux à établir clairement un lien entre les données de laboratoire et des aspects précis de l’essai clinique.
Par exemple, 69 % des protocoles présentaient des données permettant d’étayer certains paramètres de l’intervention, comme la dose ou la voie d’administration, tandis que seulement 24 % expliquaient explicitement la pertinence du modèle préclinique pour les patientes et patients et la maladie à l’étude.
« L’étude de l’équipe a révélé que les données précliniques servent souvent à démontrer la plausibilité biologique, mais moins souvent à justifier les aspects clés de la conception des essais », explique Matthew Jeffers, qui mène ses travaux sous la codirection des Drs Lalu et Fergusson et fait partie du Groupe de recherche translationnelle Blueprint de l’Institut de recherche de L’Hôpital d’Ottawa.
Examiner les détails de plus près
Dans le domaine des thérapies cellulaires, de petits détails peuvent revêtir une importance particulière. Les résultats peuvent dépendre du modèle de laboratoire utilisé, du mode d’administration de la thérapie, de la dose, du moment d’administration et du procédé de fabrication du produit cellulaire.
« Le problème, c’est que ces détails, et les raisons pour lesquelles ils sont importants ou non, ne sont pas toujours clairement exposés dans la description d’un essai, souligne Matthew Jeffers. Un protocole peut faire état de résultats de laboratoire prometteurs sans expliquer adéquatement le lien entre le modèle, la dose ou d’autres conditions expérimentales, et ce qui sera effectivement fait chez les patientes et patients. »
« L’étude de l’équipe a révélé que les données précliniques servent souvent à démontrer la plausibilité biologique, mais moins souvent à justifier les aspects clés de la conception des essais. »
Matthew Jeffers
— Premier auteur de l’étude
Selon le Dr Lalu, expliciter ces liens pourrait aider les organismes de réglementation, le personnel clinique, les comités d’éthique de la recherche, les patientes et patients ainsi que d’autres équipes de recherche à évaluer le bien-fondé d’un essai et à repérer les lacunes avant même qu’il commence.
Financée par le Réseau de cellules souches du Canada, l’étude s’appuie sur des travaux antérieurs de l’équipe collaborative, qui avait examiné les lignes directrices d’organismes de réglementation du monde entier afin de déterminer leurs attentes à l’égard des données précliniques avant qu’une thérapie cellulaire soit mise à l’essai chez l’humain.
« Une fois ces attentes recensées, la question suivante s’est imposée : ces mêmes principes ressortent-ils réellement lorsque les équipes de recherche expliquent pourquoi leur thérapie cellulaire est prête à être mise à l’essai chez l’humain? », explique Matthew Jeffers.
Des données probantes donnant lieu à de meilleurs essais
Les résultats font ressortir des pistes concrètes pour améliorer la communication des données précliniques, sans nécessairement exiger davantage d’expériences.
Les équipes de recherche pourraient expliquer plus clairement pourquoi un modèle préclinique donné est pertinent pour les patientes et patients, comment les résultats de laboratoire ont servi à déterminer la dose et la voie d’administration proposées, et dans quelle mesure les résultats obtenus en laboratoire sont pertinents au regard des objectifs. Elles pourraient également préciser la robustesse des résultats et indiquer s’ils ont été reproduits dans différentes conditions expérimentales ou à l’aide de différents modèles.
« L’objectif n’est pas nécessairement d’exiger davantage d’expériences précliniques, explique Matthew Jeffers. Il s’agit peut-être plutôt de mieux expliquer et intégrer les données dont nous disposons déjà. »
Prochaines étapes
L’équipe de recherche entend maintenant transformer ces résultats en outils pratiques et en lignes directrices que les scientifiques pourront utiliser lors de la conception et de la présentation des études précliniques destinées à étayer la réalisation d’essais cliniques.
À la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa et chez ses partenaires affiliés de renommée mondiale, ces travaux illustrent un volet important de notre approche en matière de recherche translationnelle : il ne suffit pas de réaliser des découvertes prometteuses, il faut aussi renforcer le parcours qui permet d’en faire bénéficier les patientes et patients.
En définitive, des liens plus clairs entre les données précliniques et les décisions relatives aux essais cliniques pourraient contribuer à rendre la recherche sur les thérapies cellulaires plus transparente, rigoureuse et efficace, tout en permettant à l’ensemble des parties prenantes de mieux comprendre pourquoi une thérapie prometteuse est prête à franchir l’étape suivante.