Chaque cellule du corps humain est confrontée à un défi constant : protéger son ADN. Chaque fois que les cellules se divisent, leur matériel génétique doit être copié avec exactitude. Mais l’ADN est continuellement soumis à des attaques et, lorsque les dommages ne sont pas réparés, ils peuvent menacer la stabilité du génome et contribuer à la progression de maladies.
Aujourd’hui, une nouvelle étude dirigée par des chercheuses et chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa révèle comment une protéine spécialisée aide les cellules à protéger leur matériel génétique. Publiés dans Science Advances, les résultats jettent également un nouvel éclairage sur la progression d’une maladie osseuse héréditaire rare en montrant comment des mutations peuvent perturber le mécanisme responsable de la réparation de l’ADN.
« Notre ADN est constamment exposé à des dommages. Les cellules dépendent donc de protéines spécialisées non seulement pour le réparer, mais aussi pour déterminer où et quand cette réparation est nécessaire », explique le Dr Jean-François Couture, coauteur-ressource de l’étude et professeur titulaire au Département de biochimie, de microbiologie et d’immunologie (BMI) de la Faculté. « Nos travaux montrent que même des changements subtils qui perturbent cette reconnaissance peuvent compromettre la réparation de l’ADN, menacer la stabilité du génome et, en fin de compte, contribuer à l’apparition de la maladie. »
« Nos résultats fournissent une explication moléculaire de la façon dont les mutations de TONSL peuvent contribuer à la dysplasie sponastrime et nous aident à comprendre comment des anomalies de la réparation de l’ADN peuvent entraîner des maladies.... »
Le Dr Jean-François Couture
— Co-auteur correspondant de l'étude et professeur titulaire au département BMI
Le premier auteur de l’étude est le Dr Hossein Davarinejad, chercheur postdoctoral au laboratoire du Dr Couture et lauréat 2024 du prix Polanyi de physiologie et de médecine, une distinction prestigieuse nommée en l’honneur du lauréat du prix Nobel John Polanyi et financée par le gouvernement de l’Ontario. La Dre Amélie Fradet-Turcotte, de l'Université Laval, est co-auteure correspondante de cette étude.
Reconnaître les bons signaux
Dans nos cellules, l’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones. Ces protéines organisent le matériel génétique et contribuent à réguler son accessibilité. Différentes versions des histones, appelées variants, présentent des caractéristiques moléculaires distinctes que d’autres protéines peuvent reconnaître.
La nouvelle étude montre que des modifications chimiques d’un variant d’histone appelé H3.1 régulent son interaction avec la protéine TONSL (qui participe au maintien de l’intégrité du génome) et que ces interactions jouent un rôle important dans la réparation de l’ADN endommagé.
Les membres de l’équipe ont découvert que ces protéines utilisent plusieurs poches de liaison moléculaires pour reconnaître les histones. Plutôt que de dépendre d’un seul point de contact, les poches travaillent essentiellement de concert pour interpréter plusieurs signaux chimiques.
« Nous souhaitons étendre nos recherches à d’autres protéines des voies de réparation de l’ADN et réaliser des études structurales portant sur de plus grandes pièces du casse-tête. »
Le Dr Hossein Davarinejad
— Premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral au sein du laboratoire du Dr Couture
L’équipe a également constaté que deux de ces poches reconnaissent des modifications chimiques précises sur H3.1 : une méthylation à un endroit et une acétylation à un autre. Ces modifications sont associées à des régions de l’ADN qui participent à la régulation des gènes, ce qui apporte un nouvel éclairage sur la façon dont le mécanisme protégeant l’ADN réagit à son environnement moléculaire.
Établir un lien entre les changements moléculaires et la maladie
Les résultats pourraient avoir d’importantes répercussions sur la réparation de l’ADN et la santé humaine.
En effet, TONSL aide à coordonner la réparation de l’ADN, particulièrement lorsque les cellules se préparent à se diviser. Les chercheuses et chercheurs ont constaté que des mutations dans une région de la protéine associée à une maladie appelée dysplasie sponastrime – une maladie osseuse héréditaire extrêmement rare – réduisent sa capacité à reconnaître H3.1.
Dans les cellules humaines, ces protéines altérées n’ont pas non plus réussi à rétablir une fonction normale de réparation de l’ADN.
« Les mutations perturbent la capacité de la cellule à mener à bien le mécanisme de réparation de l’ADN vers l’ADN endommagé lorsque les cellules se préparent à se diviser, ce qui permet aux dommages de s’accumuler », explique le Dr Couture. « Nos résultats fournissent une explication moléculaire de la façon dont les mutations de TONSL peuvent contribuer à la dysplasie sponastrime et, plus largement, nous aident à comprendre comment des anomalies de la réparation de l’ADN peuvent entraîner des maladies chez l’humain. »
En définitive, l’équipe a constaté que lorsque le système chargé de reconnaître les bons signaux moléculaires fait défaut, les cellules peuvent avoir du mal à réparer correctement l’ADN endommagé. Avec le temps, cela peut compromettre la stabilité de l’information génétique.
S’appuyer sur des découvertes antérieures – pour élargir la portée des recherches
Cette recherche s’appuie sur des travaux antérieurs de l’équipe, soit une étude novatrice publiée en 2022 dans la prestigieuse revue Science.
Depuis, l’équipe de recherche a élargi ses travaux grâce à de nouvelles collaborations qui lui permettent d’aller au-delà de l’étude de protéines isolées et d’examiner le fonctionnement de ces interactions dans des cellules humaines et mammaliennes vivantes.
Cette approche aide à révéler comment les mutations influent sur la réparation de l’ADN dans le milieu où ce processus se déroule naturellement.
Selon les Drs Couture et Davarinejad, l’équipe de collaboration prévoit maintenant étudier d’autres protéines qui interviennent dans la réparation de l’ADN.
« Nous souhaitons étendre nos recherches à d’autres protéines des voies de réparation de l’ADN et réaliser des études structurales portant sur de plus grandes pièces du casse-tête », affirme le Dr Davarinejad.
En fin de compte, l’équipe de recherche contribue à percer les mystères qui entourent un principe fondamental de la biologie cellulaire : protéger l’ADN ne consiste pas seulement à réparer les dommages, mais aussi à veiller à ce que les cellules reconnaissent où et quand une réparation est nécessaire.
« Nos résultats fournissent une explication moléculaire de la façon dont les mutations de TONSL peuvent contribuer à la dysplasie sponastrime et, plus largement, nous aident à comprendre comment des anomalies de la réparation de l’ADN peuvent entraîner des maladies chez l’humain », explique le Dr Couture.