Les mitochondries sont de minuscules centrales énergétiques qui fournissent la majeure partie de l’énergie dont nos cellules ont besoin. Leur capacité à produire cette énergie repose sur une architecture particulière : deux membranes, l’une emboîtée dans l’autre, séparées par un espace étroit appelé espace intermembranaire (EIM). Cet infime compartiment contribue à maintenir les réactions chimiques nécessaires à la production d’énergie, si bien que son organisation est essentielle au bon fonctionnement de ces centrales cellulaires.
Une remarquable étude menée par un chercheur de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa révèle une découverte transformatrice : le volume de l’EIM est contrôlé génétiquement et peut être modulé. En contrôlant les régions où cet espace s’élargit ou se rétrécit à l’intérieur de chaque mitochondrie, les cellules peuvent façonner activement l’architecture interne de leurs centrales énergétiques et en ajuster le fonctionnement.
« Ce qui rend SPRIZ si inattendu c’est qu’il utilise un mécanisme familier, soit une structure d’ancrage, pour accomplir quelque chose de différent : il relie les deux membranes mitochondriales tout en agissant comme un pilier rigide... »
Le Dr Luca Pellegrini
— Professeur titulaire au Département de biochimie, de microbiologie et d’immunologie
Publiée dans Science Advances, l’étude identifie SPRIZ, acronyme de SPatial Regulator of the mitochondrial Intermembrane Zone (régulateur spatial de la zone intermembranaire mitochondriale), comme une protéine essentielle utilisée par les cellules pour organiser l’architecture interne de leurs centrales énergétiques.
Cette découverte ouvre une nouvelle voie vers la compréhension de la façon dont des perturbations de cet espacement délicat pourraient contribuer à des maladies où les mitochondries ne parviennent plus à répondre aux besoins énergétiques des cellules, ou encore à des troubles où les mitochondries endommagées ne sont pas adéquatement entretenues ou éliminées, comme c’est le cas dans la maladie de Parkinson.
SPRIZ : un pilier moléculaire
En collaboration avec des partenaires de l’Université d’Ottawa et des États-Unis, l’équipe a combiné des simulations informatiques du mouvement moléculaire, des approches génétiques, des analyses protéomiques à grande échelle et des techniques d’imagerie avancée, dont la tomographie électronique tridimensionnelle. Ensemble, ces approches ont montré comment SPRIZ relie les deux membranes mitochondriales en formant un pilier moléculaire qui maintient ouvert l’espace entre elles.
« C’est cette capacité à relier les membranes tout en les maintenant séparées qui distingue SPRIZ », explique Luca Pellegrini, professeur titulaire au Département de biochimie, de microbiologie et d’immunologie de la Faculté, qui a dirigé l’étude. Alors que de nombreuses structures d’ancrage membranaire rapprochent les membranes afin de faciliter les échanges de molécules, SPRIZ semble plutôt utiliser cette connexion pour préserver un espacement précis.
« Ce qui rend SPRIZ si inattendu, poursuit le professeur Pellegrini, c’est qu’il utilise un mécanisme familier, soit une structure d’ancrage, pour accomplir quelque chose de différent : il relie les deux membranes mitochondriales tout en agissant comme un pilier rigide qui les maintient à une distance déterminée, de sorte que l’espace entre elles conserve une hauteur définie. »
L’équipe a mis ce système de régulation moléculaire à l’épreuve. En modifiant SPRIZ dans des expériences de laboratoire, les chercheuses et chercheurs ont observé des changements importants dans la taille de l’EIM. À l’image d’un plafond dont on modifierait la hauteur, l’altération de ces supports moléculaires a remodelé l’espace intérieur. Les résultats montrent ainsi que les cellules possèdent des instructions génétiques leur permettant de déterminer les dimensions de cet espace essentiel et d’exercer un contrôle sur l’aménagement interne de leurs centrales énergétiques.
Pourquoi quelques nanomètres peuvent tout changer
Même une variation minime de l’espace séparant les membranes mitochondriales peut modifier ce qui s’y produit. Lorsque l’équipe a élargi l’EIM, les molécules ont pu y accéder plus facilement et l’absorption du calcium par les mitochondries s’est trouvée modifiée, démontrant que les dimensions de cet espace influencent la façon dont les signaux atteignent les mécanismes internes de ces centrales cellulaires.
« Une variation de quelques nanomètres seulement de la hauteur de cet espace suffit à ralentir le passage du calcium qui doit le traverser pour atteindre le réacteur », explique le professeur Pellegrini.
Des expériences menées chez la souris ont révélé avec quelle précision agit SPRIZ. La suppression du gène a modifié l’espacement entre les membranes mitochondriales sans altérer la structure globale des mitochondries. Les souris sont demeurées viables, ce qui a permis à l’équipe de distinguer les effets spécifiques observés dans l’EIM de ceux associés à des dommages généralisés aux mitochondries.
L’équipe a également démontré qu’il est possible d’ajuster cet espace à l’aide de SPRIZ. En concevant une version plus longue du pilier moléculaire, les chercheuses et chercheurs ont accru la distance entre les membranes et mesuré les effets de cet EIM élargi sur l’accès des molécules et l’absorption du calcium. Cette capacité de moduler les dimensions de l’EIM fournit aux scientifiques un nouvel outil pour vérifier si différentes fonctions mitochondriales nécessitent des volumes différents.
Une nouvelle dimension de l’évolution mitochondriale
L’équipe a trouvé des traces de cette même architecture reposant sur un pilier moléculaire chez l’être humain ainsi que chez toutes les autres espèces de vertébrés examinées. Cette caractéristique commune remonterait à environ 500 millions d’années. Les analyses évolutives situent l’apparition de SPRIZ autour de l’émergence des vertébrés et montrent son absence chez les plantes, les champignons, y compris les levures, ainsi que chez les invertébrés comme les éponges, les vers et les insectes.
Pour le professeur Pellegrini, cette découverte offre une perspective plus large sur l’évolution des mitochondries et leur adaptation aux besoins changeants du règne animal. À mesure que les animaux se sont diversifiés en taille, en tissus et en organes, leurs mitochondries ont dû remplir des fonctions de plus en plus variées tout en s’adaptant aux fluctuations de l’apport en nutriments et des besoins énergétiques. L’apparition de SPRIZ a peut-être donné aux cellules des vertébrés un moyen supplémentaire de répondre à ces exigences en ajustant les dimensions de l’EIM selon la fonction de chaque cellule.
Cette découverte s’inscrit ainsi dans une histoire évolutive plus vaste, où les mitochondries se sont adaptées non seulement par des changements touchant leur machinerie moléculaire, mais aussi grâce au contrôle de l’espace dans lequel cette machinerie opère.
Une découverte collaborative
Cette percée a réuni des spécialistes du métabolisme mitochondrial, de la physiologie et de l’évolution. À la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa, les collaboratrices et collaborateurs comprenaient les professeurs et scientifiques Mary-Ellen Harper, Eric Lee, Morgan Fullerton et Yan Burelle. L’équipe a également bénéficié de la contribution de deux scientifiques de premier plan aux États-Unis : le biologiste mitochondrial György Hajnóczky et le biologiste de l’évolution Eugene Koonin.
« Le fait que des scientifiques de cette envergure aient choisi de participer à ce projet témoigne de l’importance des questions que soulève cette découverte », affirme le professeur Pellegrini.
Au cœur de cette aventure scientifique se trouvaient ses étudiantes et étudiants : Raman Shulinski, Roman Loban et Victoria Caminiti. Leurs contributions ont permis de transformer une question portant sur les plus petites dimensions des mitochondries en une découverte aux retombées importantes pour l’ensemble de la biologie cellulaire.
« Raman Shulinski, premier auteur de l’étude, est aux études supérieures, et deux de mes étudiants qui ont contribué à faire progresser ces travaux sont au premier cycle, explique le professeur Pellegrini. Le rôle central qu’a joué la relève scientifique dans une découverte de cette importance illustre tout ce que nos étudiantes et étudiants peuvent accomplir à l’Université d’Ottawa. »
Le laboratoire du Dr Pellegrini devrait emménager au Centre de recherche médicale de pointe (AMRC) de l’Université d’Ottawa lors de son ouverture en 2027. L’AMRC, qui représente le plus gros investissement de l’histoire de l’Université d’Ottawa, offrira 350 000 pieds carrés d’espaces dédiés à la recherche de pointe, ainsi qu’une douzaine d’installations centrales à la pointe de la technologie, uniques dans toute la région.