Des recherches novatrices menées par un professeur de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa, dont le laboratoire se consacre à l’étude des mécanismes assurant le bon fonctionnement du système immunitaire, ont révélé qu’un gène surtout connu pour augmenter le risque de Parkinson pourrait également donner à l’organisme un avantage dans la lutte contre des infections dangereuses.
Les résultats suggèrent qu’une mutation bien connue du gène LRRK2 (dont la forme mutée est l’une des causes génétiques les plus courantes de la maladie de Parkinson) renforce en fait la capacité de certaines cellules immunitaires fondamentales à détruire les bactéries pathogènes.
Les travaux, récemment publiés dans la revue Cellular & Molecular Immunology, pourraient ouvrir de nouvelles perspectives, à terme, pour la mise au point de traitements permettant d’atteindre un juste équilibre, c’est-à-dire renforcer la protection contre les infections tout en réduisant au minimum les effets néfastes de l’inflammation chronique.
« L’équilibre est à la base du système immunitaire. Si la réponse est trop faible ou trop intense, les conséquences peuvent être catastrophiques. »
Le Dr Subash Sad
Le chercheur principal, Subash Sad (Ph.D.), explique que cet équilibre est délicat : si le renforcement de l’immunité peut améliorer la réponse à l’infection, il peut aussi accroître le risque de lésions tissulaires s’il n’est pas maîtrisé.
« Les mutations du gène LRRK2 sont fréquentes dans les troubles inflammatoires chroniques, mais leur rôle n’est pas clairement établi, explique Subash Sad, professeur au Département de biochimie, microbiologie et immunologie. Nous avons montré que le gène LRRK2 s’exprime en grande quantité dans les cellules immunitaires de la moelle osseuse, où elles sont produites pour la plupart. »
Des cellules mutantes surefficaces pour combattre les bactéries
L’équipe a étudié l’effet de la mutation sur les neutrophiles, les globules blancs chargés de la réponse immunitaire rapide.
Ces cellules phagocytent les microbes envahisseurs; elles disposent de plusieurs armes pour les détruire, notamment de molécules hautement réactives (les espèces réactives de l’oxygène), qui attaquent les bactéries piégées à l’intérieur des cellules immunitaires.
Il s’avère que les neutrophiles porteurs de la mutation produisent une quantité nettement plus grande d’espèces réactives de l’oxygène; ils arrivent donc mieux à éliminer les bactéries intracellulaires. L’équipe a attribué l’accroissement de l’activité antibactérienne à un système moléculaire dont le rôle est de générer des espèces réactives de l’oxygène.
Une course à l’armement évolutive
Les résultats de l’étude apportent un éclairage nouveau sur la lutte évolutive sans fin qui oppose les agents pathogènes au système immunitaire.
L’équipe de recherche a étudié une bactérie courante pouvant causer des maladies graves, Salmonella typhimurium. Elle a découvert que l’agent pathogène produit une protéine très efficace pour réduire la production d’espèces réactives de l’oxygène, ce qui aide les bactéries à survivre à l’intérieur des cellules immunitaires.
Ce mécanisme illustre le bras de fer entre les pathogènes et leurs hôtes : les bactéries développent des stratégies pour échapper à la destruction, tandis que les défenses du système immunitaire continuent de gagner en efficacité.
Selon Subash Sad, la mutation génétique sur laquelle l’équipe s’est penchée semble aider l’organisme à mieux éliminer certaines infections bactériennes, ce qui aurait pu constituer un avantage évolutif.
« Il est donc concevable que ces mutations se maintiennent tant qu’il existera une menace d’infections », ajoute-t-il.
Vers des traitements d’immunothérapie plus précis
La nouvelle étude met en évidence un phénomène biologique à double tranchant. Si l’augmentation des espèces réactives de l’oxygène contribue à éliminer les bactéries dangereuses lors d’infections aiguës, une production excessive ou prolongée peut endommager les tissus sains et provoquer de l’inflammation chronique.
« L’équilibre est à la base du système immunitaire, explique le professeur Sad. Si la réponse est trop faible ou trop intense, les conséquences peuvent être catastrophiques. »
Cet équilibre pourrait s’avérer déterminant pour mieux comprendre les affections déjà associées au gène LRRK2, notamment la maladie de Parkinson et les troubles inflammatoires chroniques, comme la lèpre et la maladie de Crohn.
Les résultats laissent entrevoir une piste de solution prometteuse. Plutôt que de simplement stimuler ou freiner l’activité immunitaire, les futurs traitements pourraient viser à la réguler avec précision, en préservant la capacité de l’organisme à éliminer les bactéries tout en empêchant l’inflammation excessive.
Le comité d’évaluation par les pairs a souligné l’importance de l’étude. L’un des membres a d’ailleurs dit : « Outre des données sur le rôle du gène LRRK2 dans la pathogenèse des maladies auto-immunes, ces travaux offrent également des pistes de réflexion sur les mécanismes à l’origine de la maladie de Parkinson induite par la mutation G2019S; ils intéresseront donc un vaste public. »
Dans l’avenir, l’équipe de recherche prévoit d’étudier comment différentes mutations du gène LRRK2 influencent l’immunité et la progression de la maladie, tout en cherchant à déterminer si les infections contribuent à des changements à long terme dans les régions du cerveau touchées par le Parkinson.