Biographie
Aperçu des domaines d’intérêt
M. Downey met à contribution son expertise en génétique et en protéomique à grande échelle ainsi que sa vaste expérience de l’exploitation de systèmes de modélisation pour faire la lumière sur les voies conservées au cours de l’évolution qui sont essentielles à l’homéostasie cellulaire. Son programme de recherche se concentre sur l’intersection du domaine émergent de l’acétylation de protéines non-histones et de la régulation des réponses cellulaires au stress, à la fois métaboliques et génomiques. Alors qu’il est reconnu de longue date que les mécanismes d’acétylation régulent les voies de signalisation du stress eucaryote sous l’effet de l’acétylation de la queue des histones au niveau des promoteurs de gènes, les travaux récents ont démontré que ces protéines affectent aussi des voies biologiques variées dans tous les règnes du vivant par la modulation de cibles non-histones. M. Downey a émis l’hypothèse que ces cibles non-histones constituent des régulateurs cruciaux dans les états pathologiques humains et peuvent être exploitées pour améliorer les diagnostics et pour créer de nouveaux traitements.
Domaines de recherche actuels
Récemment dans son travail, M. Downey a utilisé la spectrométrie de masse pour élucider la façon dont l’acétylome est régulé par des enzymes opposés, appelés HAT et HDAC, en cause dans divers aspects du contrôle métabolique et de la stabilité génomique. Initialement ce travail portait sur les levures, mais récemment le laboratoire Downey a appliqué ces méthodes aux cellules humaines et a identifié des protéines conservées cibles pour des études futures.
Le travail de M. Downey a identifié des milliers de sites d’acétylation et les enzymes responsables de la régulation de bon nombre d’entre eux. Toutefois, on comprend mal pourquoi les enzymes HAT et HDAC ciblent certaines protéines et non d’autres ainsi que les conséquences en aval de leurs actions. À l’avenir, le laobratoire Downey compte se pencher sur la régulation et la fonction de sites d’acétylation cibles identifiés. Concernant la régulation, le laboratoire Downey compte déterminer le rôle des protéines de fixation HAT et HDAC dans la définition de la spécificité de substrat. Il arrive souvent que ces partenaires de fixation sont mutés dans les cancers humains et les syndromes métaboliques, et il est supposé que les profils d’acétylome altérés dans les cellules mutantes peuvent sous-tendre des pathologies particulières.
En outre, M. Downey et son équipe chercheront à intégrer leurs analyses de la spectrométrie de masse aux essais fonctionnels à l’échelle du génome. Par exemple, ils ont récemment procédé à un criblage du génome entier de la levure pour identifier les gènes conservés, dont la suppression rend les cellules sensibles aux petits inhibiteurs moléculaires des HDAC. Ces expériences ont fait le lien entre la signalisation de l’acétylation et certains domaines intéressants et inattendus de la biologie, y compris la biogenèse de ribosomes et la régulation de membranes cellulaires. À l’avenir, M. Downey envisage un groupe de recherche qui intègre pleinement les études sur les levures et la culture de tissus mammaliens afin de comprendre la façon d’exploiter la signalisation par l’acétylation aux fins de diagnostics et de traitements des maladies humaines. Ils cherchent activement à former des collaborations pour tous les aspects de leurs travaux.