Une famille de récepteurs très polyvalents que l’on retrouve à la surface de nos cellules joue un rôle important dans le domaine de la découverte de médicaments; un domaine estimé à plusieurs milliards de dollars. Ces récepteurs, communément appelés récepteurs couplés à une protéine G ou RCPG, favorisent également un éventail de processus physiologiques humains, passant de l’odorat et de la vision à l’inflammation et à la régulation de l’humeur.
Pour relativiser le rôle important que jouent ces minuscules protéines membranaires dans la mise au point de médicaments, considérez ceci : les médicaments qui ciblent les RCPG représentent actuellement près de 30 % du marché mondial des médicaments thérapeutiques, et il existe encore un important potentiel thérapeutique inexploité.
Le laboratoire du Dr Patrick Giguère à la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa a développé une nouvelle plateforme de découverte de médicaments visant à combler cet écart.
Surnommée « Tango-Trio », la plateforme de criblage complet et l’outil d’interrogation cellulaire ont le potentiel de faciliter la découverte de nouveaux médicaments visant une multitude de maladies humaines. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Nature Communications, une revue multidisciplinaire avec comité de lecture.
Mise au point à partir d’une plateforme existante surnommée PRESTO Tango, les chercheurs croient que Tango-Trio pourrait faciliter la mise au point de nouveaux médicaments ciblant les RCPG et contribuer à soutenir les efforts de « désorphanisation ». Dans le domaine de la pharmacologie moléculaire, le terme « orphelin » permet d’identifier un RCPG pour lequel aucun médicament ou ligand n’existe, c’est-à-dire une molécule qui se lie à une protéine réceptrice.
« Notre plateforme constitue l’un des outils les plus puissants pour l’identification d’un nouveau modulateur pour cibler un RCPG précis, ou inversement, l’identification de la cible du traitement orphelin, » mentionne le Dr Giguère, professeur agrégé au Département de biochimie, microbiologie et immunologie de la Faculté.
La capacité de la nouvelle plateforme à cibler les récepteurs orphelins est importante puisqu’elle pourrait potentiellement permettre de trouver des médicaments pour ces orphelins dont le manque de ligands identifiés présente un important défi pour leur étude. Dès qu’un petit modulateur moléculaire est identifié, la cible RCPG peut être analysée ou validée davantage comme cible thérapeutique potentielle.
« Trouver un petit modulateur moléculaire est donc l’étape clé dans l’analyse et la mise au point d’un traitement potentiel, » indique Manel Zeghal, l’auteure principale de l’étude. Elle est étudiante au doctorat dans le laboratoire du Dr Giguère qui a réalisé les expériences cellulaires.
Mme Zeghalajoute que plusieurs cibles thérapeutiques potentielles ont été découvertes dans le cadre des études de l’équipe de l’Université d’Ottawa.
L’une des plus grandes forces de Tango-Trio est sa capacité à détecter la signalisation des RCPG, appelée « action constitutive ». Il s’agit de l’une des rares plateformes en son genre pouvant détecter cette signalisation. L’action constitutive des RCPG est importante pour plusieurs raisons, dont la régulation des processus cellulaire et physiologique qui sont indépendants de la liaison des ligands, et elle a également été impliquée dans divers états de la maladie.
Initialement, le projet devait prendre quelques années, mais le travail ambitieux a pris deux fois plus de temps, confirmant ainsi l’intensité de la recherche et illustrant qu’aucune autre plateforme de calibre similaire n’est actuellement disponible sur le marché.
« Il y a eu plusieurs points de contrôle tout au long du processus, nous amenant à prendre un recul et repenser notre approche. Lorsqu’on travaille avec des organismes vivants, comme des cellules, chaque étape prend du temps. Mais au bout du compte, nous voulions créer une plateforme polyvalente servant de ressource en libre accès pouvant être utilisée dans n’importe quel laboratoire à travers le monde; nos efforts en valaient donc la peine,» ajoute le Dr Giguère.
Le développement de cette nouvelle ressource « en libre accès » signifie qu’elle est accessible aux chercheurs universitaires à travers le monde qui cherchent à exploiter des RCPG inexplorés, notamment en ce qui a trait aux maladies génétiques et troubles du système immunitaire.
Quelles sont les prochaines étapes pour son laboratoire de l’Université d’Ottawa alors que l’équipe explore des questions soulevées par ce travail passionnant? Le Dr Giguère rapporte qu’à ce jour, de nombreuses études dérivent directement de cette nouvelle plateforme, et des collaborations futures sont à prévoir.
« À vrai dire, plusieurs chercheurs ont communiqué avec nous pour nous demander de procéder à l’analyse de leurs médicaments ou extraits afin d’identifier la cible potentielle de RCPG et définir comment le médicament envoie une signalisation en ce qui a trait à la bêta-arrestine et l’internalisation du récepteur,» ajoute-t-il.
De plus, le laboratoire Giguère s’engage fermement à la mise au point d’analgésiques plus sécuritaires qui exploitent le système opioïde sans les effets nocifs associés aux opiacés actuels comme le fentanyl ou la morphine à l’origine de la crise mondiale d’opioïdes. « Nous utilisons notre plateforme afin d’analyser la sélectivité de médicaments nouvellement mis au point, mais également afin d’avoir une meilleure compréhension du mécanisme d’action des opiacés connus. »
Les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) ont financé cette recherche. Mme Zeghal reçoit une subvention grâce au Programme de bourse d’études supérieures du Canada Alexander Graham Bell – doctorat du CRSNG.
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